繼在中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome coronavirus，MERS-CoV)侵入宿主細胞機制研究中取得重大突破，在《自然》雜志發表研究成果之后，中國科學院微生物研究所高福課題組又在其起源研究方面取得新成果。
MERS-CoV是繼SARS-CoV之后出現的又一個高致病性冠狀病毒。截至2014年7月23日，全球共向世衛組織通報837例MERS-CoV病毒感染實驗室確診病例，其中291人死亡。目前研究結果認為MERS-CoV傳播的中間宿主是駱駝，可能起源于蝙蝠冠狀病毒。對MERS-CoV進化路徑的研究是監控MERS-CoV及其它潛在的威脅人類健康的冠狀病毒的關鍵。
MERS-CoV屬冠狀病毒科，beta冠狀病毒屬，C亞群。除了MERS-CoV，C亞群還有兩個成員，即蝙蝠冠狀病毒HKU4與HKU5。序列分析表明，目前鑒定的冠狀病毒中，HKU4與HKU5具有與MERS-CoV最近的系統發生關系。之前的研究結果表明位于MERS-CoV刺突蛋白（spike, S）上的受體結合域 (receptor binding domain，RBD），即MERS-RBD可與特異性的受體人CD26（hCD26）結合，進而起始病毒對細胞的感染。兩種蝙蝠冠狀病毒的S蛋白與MERS-CoV的S蛋白氨基酸序列一致性非常高（>50%），并且相應的RBD區域的氨基酸序列一致性也超過50%。然而HKU4與HKU5是否可以結合MERS-CoV的受體——人CD26進而感染細胞呢？高福院士課題組長期致力于囊膜病毒跨種間傳播機制與免疫分子識別研究，針對這一科學問題，迅速開展了功能實驗以及復合物結構的研究。
課題組王奇慧等研究人員通過流式細胞技術以及表面等離子共振技術分別在細胞水平以及蛋白水平進行檢測。實驗結果表明HKU4-RBD可以與hCD26結合，而HKU5-RBD則不具有結合hCD26的能力。蛋白水平上HKU4-RBD與hCD26的結合力在微摩爾級別。盡管其結合能力比MERS-RBD與hCD26的結合能力弱，但是含有HKU4 S蛋白的假病毒顆粒仍可以通過結合hCD26而感染細胞。通過解析HKU4-RBD與hCD26的復合物結構，HKU4的受體識別機制得以進一步闡明。復合物結構顯示HKU4-RBD與hCD26呈現類似U-型的分子結構（如圖a）。與MERS-RBD相似，HKU4-RBD具有核心區和外部受體識別區。HKU4-RBD 主要依靠外部受體識別區識別hCD26分子“β-螺旋槳”樣結構域（如圖a）。這類似于MERS-RBD與hCD26的結合模式，但是在決定親和力的氨基酸作用細節上，二者不同。因此，功能研究與結構解析的數據表明HKU4可以通過識別并結合細胞表面的hCD26分子起始病毒感染（如圖b），說明HKU4具有潛在的感染人的能力，而且HKU4利用相似的模式結合MERS-CoV的受體也為MERS-CoV的蝙蝠起源說提供了結構及功能數據支持。
2002年至2003年SARS-CoV的流行以及最近中東地區MERS-CoV的暴發不斷地提醒我們監控潛在威脅人類健康的冠狀病毒的重要性。蝙蝠是許多alpha與beta冠狀病毒的天然宿主，包括SARS-CoV。2013年，對扁顱蝠屬進行檢測，仍能獲得HKU4病毒基因組序列，說明在此期間HKU4持續在扁顱蝠中存在。該研究結果表明HKU4可以利用hCD26作為功能性受體，因此說明HKU4在一定程度上已經具備了跨物種傳播以及感染人的潛力，表明對HKU4進行持續監控的重要性。該項研究成果近期發表在《細胞—宿主與微生物》雜志上。
