腸出血性大腸桿菌（EHEC）O104：H4腹瀉病

概要
2011年4月下旬，德國北部下薩克森州等地陸續出現出血性胃腸炎患者，德國衛生部門發現，由產志賀毒素的大腸桿菌（Shiga toxin-producing Escherichia coli , STEC）引起的溶血性尿毒綜合征（HUS）和血性腹瀉病例較歷年報道的明顯增多，調查確定此次是一起腸出血性大腸桿菌O104:H4感染暴發疫情，疫情逐步擴散到歐美等多個國家。腸出血性大腸桿菌O104是一種罕見血清型，患者以急性腹瀉、腹痛起病，之后出現溶血性尿毒綜合征，繼而可發生多器官受損，甚至死亡。
根據WHO（世界衛生組織）報道，截至6月10日15：00，累計報告病例3255例，死亡35人，疫情波及德國、瑞典、丹麥、美國等16個歐美國家。其中溶血性尿毒綜合征（HUS）病例812例，死亡23人；EHEC感染病例（不含HUS病例）2443例，死亡12人。部分病例有近期赴德國的旅行史，目前疫情仍在進一步發展。6月10日，德國羅伯特-科赫研究所、聯邦風險評估研究所、聯邦消費者保護與食品安全辦公室的權威人士聯合聲明，組織開展的流行病學以及食物鏈調查證據表明：豆芽及芽苗菜是罕見腸出血性大腸桿菌O104:H4引起此次暴發疫情的傳播媒介。

流行病學
（一）傳染源
EHEC的宿主主要是家畜和其他反芻動物，常見傳播媒介是未經烹調或烹煮不透的肉類和奶制品。6月10日，德國羅伯特-科赫研究所、聯邦風險評估研究所、聯邦消費者保護與食品安全辦公室的權威人士聯合聲明，流行病學以及食物鏈調查證據表明：豆芽及芽苗菜是罕見腸出血性大腸桿菌O104:H4引起此次暴發疫情源頭的傳播媒介，建議各家庭以及餐廳銷毀存放的豆芽，避免食用與豆芽有過直接接觸的其它食品。
（二）傳播途徑
產志賀毒素大腸桿菌感染主要由進食或飲用受污染的食物，如生或未經煮熟的肉類、受污染的蔬果、未經消毒的奶類制品、受污染的水源等傳播給人類。另外，也能通過直接接觸動物或它們周圍的環境傳播，亦可通過糞口途徑傳播。
羅伯特-科赫研究所與漢堡衛生部門對事件進行兩次病例對照研究，5月20日-26日，進行第1次病例對照研究，調查25病例和96份健康對照，發現生西紅柿、黃瓜、生菜可疑。6月3日，進行第2次病例對照，共調查46病例 和2100健康對照，結果顯示：沙拉：病例 84%/ 健康人47%，黃瓜：病例 75%/健康人50% ，西紅柿:病例 80%/健康人63%。
通過1個聚集性病例分析,包括了飲食史和行為特征，發現從食堂就餐的聚集病例發現與沙拉有關，而與其它食物不相關。
（三）易感人群
腸出血性大腸桿菌是一種特殊類型的腸道細菌，它們產生細胞毒素（志賀毒素或verotoxins），因此，可以引起嚴重的人類疾病。任何年齡的人士均有可能受到感染，通常嬰兒，幼兒，老人和免疫功能低下的會較易出現嚴重的病情。貯存宿主是牛、羊等家畜和人等，由于腸出血性大腸桿菌對外界環境是相對不敏感，動物排泄的糞便中的細菌可以在環境，土壤和水才能生存數周。在本次疫情引發溶血性尿毒綜合征（HUS）的重癥患者中，18歲以上的人所占比例達87%，而女性占68%。
（四）流行特征
­ ­ 本次疫情開始于4月德國的北部，很快在國內傳播并主要集中在德國北部5個州，同時也迅速波及歐盟多個國家。
截至6月10日15：00，累計報告病例3255例，死亡35人，疫情波及德國、瑞典、丹麥、美國等16個歐美國家。其中溶血性尿毒綜合征（HUS）病例812例，死亡23人；EHEC感染病例（不含HUS病例）2443例，死亡12人。 以下數據來自WHO官網（世界衛生組織）。

病原學
大腸桿菌（E.coli）是人和溫血動物腸道中的正常菌群，一般對人無害。它有三種抗原結構，即菌體抗原（又叫O抗原）、包膜抗原（又叫K抗原）和鞭毛抗原（又叫H抗原）。O抗原是對大腸桿菌進行分型的基礎，目前已發現有170多種。其中一些特殊的血清型具有致病性，可引起人類感染性腹瀉。引起人類感染性腹瀉的大腸桿菌又可被分為5類，即腸致病性大腸桿菌（EPEC）、腸產毒性大腸桿菌（ETEC）、腸侵襲性大腸桿菌（EIEC）、腸出血性大腸桿菌（EHEC）和腸聚集性大腸桿菌（EAEC）。
腸出血性大腸桿菌（EHEC）因能引起人類的出血性腸炎而得名。EHEC包括多種血清型，分為O 157、O 26、O 111等。分離出的主要致病菌株為O157∶H7，還包括O26H11、O111及無動力的O157菌株O157NM等。它主要通過食用被污染的食物傳染給人類，這些食物如生的或烹調不徹底的絞碎肉制品和原料奶。大腸桿菌O157∶H7自1982年于美國一起出血性結腸炎暴發疫情中被首次發現分離以來，一直是EHEC感染暴發疫情中最常見的血清型。1996年日本發生EHEC0157爆發，涉及14個都府縣9451人患病（中小學生），死亡11人。而這次德國的暴發疫情中，病原菌的血清型是罕見的O104∶H4。大腸桿菌O104雖有引起感染的報道，但未引起過大的暴發疫情。歐洲疾病預防與控制中心發布的報告顯示，韓國在2004年出現過1例腸出血性大腸桿菌病例，有一名29歲女性因胃痛和腸出血住院，被確診為是溶血性尿毒綜合征(HUS)，經過4周時間的治療后痊愈出院。當時醫生在病人的糞便樣本中發現一種不同的變種EHEC0104：H4型大腸桿菌。
­ ­ 既往引起疫情大暴發的EHEC O157:H7等致病菌株通常攜帶有志賀毒素1和志賀毒素2（或志賀毒素2及其變種）、LEE毒力島及攜帶腸溶血素的大質粒pO157，而引起此次德國EHEC暴發的O104:H4菌株除血清型與O157:H7存在差異外，在毒力基因方面也存在很大差異，菌株毒力基因譜與既往發現的其他EHEC（如O157和其他非O157型）不同，表現為志賀樣毒素2基因陽性（stx2 +）、志賀樣毒素1基因陰性（stx1-）、粘附基因陰性（ eae -）、溶血素基因陰性（hly -），腸集聚性大腸桿菌（ EaggEC）的毒力質粒基因aatA 、aggR和aap陽性。深圳華大發現該暴發菌株與2001年歐洲分離株01-09591基于毒力/適應基因特征有進化關系，基因組測序的初步結果顯示該菌株與2002年從中非艾滋病患者腹瀉標本中分離的腸集聚粘附性大腸桿菌55989菌株的相接近，認為兩者存在進化關聯。
­ ­ 根據基因組的測序結果，該菌攜帶氨基糖甙類、大環內酯類、磺胺類、頭孢菌素、 單酰胺菌素、青霉素和鏈霉素類抗生素的耐藥基因。EHEC O104:H4對頭孢類、氨基糖甙類、大環內酯類及磺胺類等抗生素存在耐藥。
德國RKI（羅伯特-科赫研究所）和美國CDC（疾病控制中心）專家認為該暴發菌株不是一種全新細菌，只是通過菌間基因的水平傳遞獲得了新的毒力/耐藥特性。

臨床表現
腸出血性大腸桿菌O104是一種罕見血清型細菌，因其能產生志賀樣毒素而具有較強的致病性。感染到發病的潛伏期為2-10天，平均為3-4天。臨床表現主要有：腹部絞痛和腹瀉，一些病例為血便樣腹瀉。多數病人10天內康復，少數病人特別是幼兒和老年人，可出現嚴重并發癥，如以急性腎功能衰竭、溶血性貧血和血小板減少為特點的溶血尿毒綜合征（HUS）。HUS常常發生在腹瀉或出血性腸炎后,死于急性期的患兒達5%,留有嚴重慢性腎功能衰竭(腎衰)和神經系統后遺癥者達5%,長期腎功能不全占幸存者的10%～30%。
（一）出血性腸炎­ 在腸出血性大腸桿菌感染中較為常見。典型表現為右下腹劇烈疼痛、腹瀉，早期可為水樣便，接著表現類似下消化道出血的鮮血便或鮮血樣便，量中等。常伴低熱或不發熱。病程7～10d，有時可延長達12d。部份患者感染后1周發生溶血性尿毒癥征群。乙狀結腸鏡檢查見腸粘膜充血、水腫、腸壁張力低下。鋇灌腸X線檢查可見升結腸、橫結腸粘膜下水腫。
（二）腎溶血性尿毒綜合癥 (hemolytic-uremic syndrome HUS)­ 溶血性尿毒綜合癥是由一系列不同病因、不同病理機制作用引起的多因素疾病。除腸出血性大腸桿菌外，許多細菌和病毒都可引起腎溶血性尿毒綜合癥，如痢疾桿菌、傷寒桿菌、肺炎鏈球菌、立克次體樣微生物、EB病毒、柯薩奇病毒等。腎溶血性尿毒綜合癥的主要表現為急性腎衰、血小板減少癥和微血管異常溶血性貧血。主要臨床癥狀和體征為血尿、少尿、無尿、皮下粘膜出血等。
（三）血栓性血小板減少性紫癜­ ­在臨床特點上與腎溶血性尿毒綜合征很類似，但神經系統癥狀及發熱更明顯。病情發展迅速，90天內有70%的病人死亡。多數血栓性血小板減少性紫癜患者具有5種癥狀，即發熱、血小板減少癥、微血管異常溶血性貧血、腎功能異常（血尿、蛋白尿、急性腎衰）和神經系統癥狀（頭痛、輕癱、昏迷、間歇性譫妄）。

診斷標準
（一）EHEC（O104:H4）病例定義
1.疑似病例：發病前10 天內有腸出血性大腸桿菌感染流行地區的旅行或居住史，或者發病前10 天內與臨床診斷/實驗室確診病例有密切接觸，且符合下列條件之一者：
（1）有血性腹瀉或腹部痙攣性疼痛等癥狀，無實驗室證據診斷為其他非EHECO104:H4 病原者；
（2）有微血管病性溶血性貧血（外周血涂片破碎紅細胞≥2％）、血小板減少、腎臟受累（血尿、蛋白尿、急性腎損傷）等HUS 臨床表現者。
2．臨床診斷病例：發病前10天有疫區旅行史（德國），且符合下列條件之一者：
（1）有血性腹瀉，腹部痙攣性疼痛等癥狀。
（2）有溶血性貧血、血小板減少及腎功能受損等HUS臨床表現。
3．實驗室確診病例：臨床診斷病例符合下列二項之一者：
（1）從糞便標本中分離到EHEC O104:H4菌株,且STX2毒素檢測或其基因檢測陽性。
（2）從糞便標本中檢測到至少stx2、terD、rfbO104及fliC H4基因擴增陽性。
（二）溶血性尿毒綜合征（HUS）病例定義
1．臨床診斷標準： 2011年5月1日或之后發病的、具有急性腸致病性臨床特征的HUS病例定義需具備至少以下三種特征中的二種：
C1.溶血性貧血
C2.血小板減少≤150，000cells/mm3
C3.腎功能障礙
2．實驗室診斷標準：以下四種檢測中至少一種呈現陽性：
L1.開展糞便中大腸桿菌的分離和培養，并采用ELISA方法，對大腸桿菌培養物進行志賀樣毒素2測定；
L2.開展糞便增菌培養或大腸桿菌分離和培養，并從增菌液或大腸桿菌培養物中提取核酸，采用核酸擴增實驗（如PCR）檢測志賀樣毒素2基因；
間接檢測：
L3.開展大腸桿菌血清群的抗脂多糖-IgM抗體檢測（如采用ELSIA、Westen-blot法）滴度/濃度有明顯增加；
L4.開展大腸桿菌血清群的抗脂多糖-IgM抗體（如采用ELSIA法）檢測，在適當間隔的時間點采集的兩份標本中，出現滴度/濃度顯著增加。
3．病例分類：
CAT1.HUS­ 臨床診斷病例­ 具有急性腸致病性臨床特征的HUS病例，無實驗室確診；
CAT2.HUS­ 臨床診斷和實驗室確診病例­ 具有急性腸致病性臨床特征的HUS病例，實驗室確診；
CAT3.HUS­ HUS疑似病例有主治醫師判定的具有急性腸致病性臨床特征的HUS病例，但沒達到臨床診斷標準（C1-C3中至少2項），無實驗室確診。

治療
治療產志賀毒素大腸桿菌感染的主要方法是采用支持性療法。當患者出現嚴重腹瀉時，最重要的是補充失去的水份和礦物質。患者如出現腎功能衰竭，更可能需要特定的支援和輸血治療。審慎使用止瀉藥或抗生素進行治療。

預防與控制
（一）醫療機構腸出血性大腸桿菌（EHEC）O104:H4腹瀉防控工作指引
腸出血性大腸桿菌（EHEC）O104:H4腹瀉病屬于感染性腹瀉，是我國法定報告的丙類傳染病。醫療機構應做好病例發現和報告、隔離治療與管理、標本采集與送檢、醫院感染控制工作。­ ­ ­ ­ ­ ­
1. 病例的發現與報告
醫療機構執行職務的醫務人員發現腸出血性大腸桿菌腹瀉臨床診斷病例、實驗室確診病例時，應于24小時內網絡直報《疾病監測信息報告管理系統》，報告病種為“其它感染性腹瀉”，“備注”中注明腸出血性大腸桿菌腹瀉、是否發生溶血性尿毒綜合征以及德國旅行史等情況。并根據病例診斷進展及時做好報卡訂正、刪除等工作。
如果發現3例及以上腸出血性大腸桿菌腹瀉聚集性病例，應于初步診斷后2小時內將相關情況報告所屬區縣疾控中心。
2. 病例管理及轉診
（1）病例管理
由于病人的預后較差，病死率高，因此病人需要住院隔離治療。采取腸道病預防措施。因為感染劑量極低，病人必須在連續二次糞檢或直腸拭子檢查呈陰性后，二次采樣間隔≥24小時，并且應在最后一次抗菌素治療48小時之后，方可解除隔離。
（2）病例轉診
醫療機構一旦發現腸出血性大腸桿菌腹瀉病例，應優先轉至感染科接受住院治療，無相應救治條件的醫療單位應及時將患者轉至有救治條件的綜合性醫院進行治療和隔離。
3. 標本采集與送檢
對于懷疑腸出血性大腸桿菌腹瀉的病例，醫療機構應采集患者糞便或者肛拭標本送市疾控中心檢測。
（1）糞便標本
以采集腹瀉病人血性水樣便為主。可用無菌棉拭采集新鮮血性大便。水樣便要采集1－3 毫升，成形便從表面、深處及糞端多處取材，其量至少為大拇指末段大小（約5g）。
（2）肛拭標本
糞便標本采集不到時，可考慮采集肛拭標本。用棉拭子蘸生理鹽水，由肛門插入直腸3-5cm處，輕輕轉動，取出糞便少許，置入C-B保存液或適量生理鹽水，蓋好送檢。
（3）標本送檢
標本采集后按廣州市疾控中心《防病類標本受理登記表》記錄姓名、性別、年齡、發病時間、住院信息、聯系電話等內容，冷藏（4℃）保存并于24小時內送檢。
4. 醫院感染預防和控制
醫療機構應參考腸道傳染病相關預防控制技術做好患者的預檢分診工作，并采取相應的預防控制措施防止院內感染。
（1）個人衛生防護
采用腸道傳染病隔離防護技術。
醫務人員處理患者時要戴一次性手套，使用一次性醫療器械，防止交叉污染；同種病原菌感染可注同一室；接觸病人或可能污染的物品后，或護理下一個病人前必須洗手；接觸污物時要戴手套；在環境被污染易沾染工作服時需要穿隔離衣；室內無蠅、無蟑螂；探視者進入隔離室前要通知當值護士；不必戴口罩；一旦接觸到糞便，應用消毒液或肥皂清洗干凈。
（2）醫療廢棄物處理
按照《醫療廢物管理條例》的有關規定處理。
病人血液、體液、排泄物污染的物品，包括棉球、棉簽、引流棉條、紗布及各種敷料；一次性衛生用品、一次性醫療用品及一次性醫療器械；廢棄的被服；其它被病人血液、體液、排泄物污染的物品；隔離患者及疑似患者產生的生活垃圾；病原體培養基、標本和菌種、毒種保存液；廢棄的血液、血清以及其它廢棄的醫學標本；以上醫療用品及物品均以感染性物品對待，器械、物品專用，使用過的不能銷毀或丟棄的物品要先消毒再清洗，其它污染的物品應采取隨時消毒或裝袋，并做好標記焚燒或洗消處理。
（3） 隨時消毒處理
按《醫療衛生機構消毒技術規范》執行。
一旦收治腸出血性大腸桿菌腹瀉病人，要對其進行隔離，并盡快采取消毒措施。選用常用的消毒劑或物理消毒方法均可達到消毒的目的。要特別注意病人排泄物、嘔吐物及其容器、餐飲具、食物、污水及廁所的徹底消毒。還要對室內地面、墻壁、家具表面、衣服、家用物品、紙張、書報與垃圾等進行消毒。
病人盡量使用專用廁所或者專用便器，排泄物、嘔吐物可用干漂白粉（加入量為排泄物的1/3）攪拌均勻，放置1～2小時后倒入廁所內。病人的衣服、床單、食具等可先煮沸消毒15～20分鐘后再清洗。居室、地面、家具、器皿可用有效氯為1000mg/L的含氯消毒劑拖掃或擦拭消毒。病人和家屬飯前便后徹底洗手。進行環境清潔和消毒時應做好個人衛生防護，戴口罩和手套，脫去手套應及時清潔和消毒手，清潔用品（地拖、抹布、桶等）使用后也需清洗和消毒。加強室內的通風換氣。
（二）疾控機構流行病學調查工作指引
1. 參照腸出血性大腸桿菌O157:H7感染性腹瀉應急處理方案執行。
2. 要重視和加強暴發疫情的流行病學調查工作，在核實診斷、確證暴發的基礎上，根據疫情發生特點，制訂詳細的流行病學調查方案，對疫情發生情況進行深入的調查分析。
3. 通過流行病學調查，查明傳染來源、傳播途徑和疫情波及的范圍，闡明流行因素，提出針對性的預防控制措施，為疫情控制提供科學依據。
4、疫情控制期間，應及時組織專家，根據疫情發展態勢、流行病學調查和病原學檢測的結果進行風險評估，并對疫情控制效果等進行評價。
5、在發生最后一例確診病例后，10 天內無新發病例時，經專家組評估同意后，可轉入常規監測進行防制。
（三）個人預防衛生指引
近期德國發生的感染性腹瀉暴發疫情是由血清型O104:H4腸出血性大腸桿菌所引起的出血性結腸炎暴發疫情。腸出血性大腸桿菌主要通過糞-口途徑傳播，人類主要因食用被其污染的肉類、奶制品、蔬菜瓜果、水等食品而感染。人群對其普遍易感，病人和無癥狀攜帶者均可成為傳染源。該病的主要癥狀包括腹部絞痛、腹瀉、發燒、血便等，約10%的病人可發展為溶血尿毒癥綜合癥，危及生命。為預防此疾病，日常生活中應注意以下各點：
1、煮熟煮透，避免生食。腸出血性大腸桿菌可在7℃-50℃的溫度中生長，烹調食物時使食物的所有部分達到70℃以上即可殺滅該菌，所以烹調食品尤其是肉類食物時應燒熟煮透，避免進食半熟或者生的海產品等食物。
2、冷藏保存，徹底加熱。易變質的食物如熟食、冷菜涼菜、剩菜剩飯等應選擇冷藏保存，再次食用時必須徹底加熱，如果食物已腐敗變質或已過保質期則應果斷丟棄，不可再食用。
3、菜蔬洗凈，瓜果削皮。生食瓜果蔬菜之前應徹底洗凈或削皮，并盡快食用，一旦瓜果蔬菜已腐爛，切不可再食用。
4、生熟分開，清潔餐具。生熟食品應分開盛放、分開加工、分開儲存，餐具、刀具、砧板等用具不可生熟共用，避免交叉感染。家中餐具廚具應清洗干凈，并使用消毒碗柜儲存消毒。
5、不喝生水，奶類消毒。避免飲用生水，應飲用開水或者瓶裝純凈水。酸奶、牛奶、果汁等奶制品和飲品須經過消毒且未過保質期方可飲用。
6、安全就餐，不光顧無衛生許可證的街邊流動食品攤檔，不吃街邊已開刀削皮的水果。
7、注意個人衛生，勤洗手勤剪指甲，準備食物前、飯前飯后、便后應洗手。
8、保持環境清潔，注意滅蠅滅蟑滅鼠，注意保持良好的通風。
9、嬰幼兒保健。家中如有嬰幼兒應注意保育喂養衛生，并及時妥善處理嬰幼兒糞便，成人幫嬰幼兒更換尿布后應徹底洗手。
10、及時就醫，積極治療。家中有腹瀉并伴有腹痛、血樣便、發熱等癥狀的病人時應立即前往醫院就診，并積極配合醫生的治療，不要擅用止瀉藥或抗生素。家中病人用過的物品特別是餐具、衣物等應徹底消毒。
（四）旅行者預防衛生指引
近期德國發生的感染性腹瀉暴發疫情是由血清型O104:H4腸出血性大腸桿菌所引起的出血性結腸炎暴發疫情。腸出血性大腸桿菌主要通過糞-口途徑傳播，人類主要因食用被其污染的肉類、奶制品、蔬菜瓜果、水等食品而感染。人群對其普遍易感，病人和無癥狀攜帶者均可成為傳染源。該病的主要癥狀包括腹部絞痛、腹瀉、發燒、血便等，約10%的病人可發展為溶血尿毒癥綜合癥，危及生命。­ ­
為預防該疾病，現正在德國或其周邊國家旅行或近期計劃前往德國或其周邊國家者，應注意以下各點：
1、今年4月以來有赴德國及其周邊國家旅行史者，如出現急性血樣便腹瀉、腹絞痛或無尿、少尿等癥狀，應及時到醫療機構就診，并主動向醫生告知旅行史。不應擅自使用止瀉劑和抗生素。
2、目前正在德國或受疫情影響地區的旅行者，一旦出現急性血樣便腹瀉、腹絞痛或無尿、少尿等癥狀應立即前往當地醫院就醫并接受治療，不應擅自使用止瀉劑和抗生素。
3、旅行期間應保持良好飲食衛生習慣：盡量避免進食生的蔬菜瓜果，特別是含有豆芽菜的沙拉或其他含有生豆芽菜的食品；盡量選擇已煮熟煮透的肉類，避免進食半熟或者生的海產品等食物；易變質的食物如熟食、冷菜涼菜、剩菜剩飯等應選擇冷藏保存，再次食用前必須徹底加熱；不喝生水。
4、注意個人衛生，處理食物前、飯前、便后、接觸動物后應使用肥皂或洗手液洗手，盡量不光顧衛生狀況較差的街邊流動食品攤檔，避免使用未經消毒處理的餐具。
5、避免在未經消毒處理的游泳池或者無當地衛生部門衛生安全標示的水域游泳。