埃博拉病毒肆虐40年之后，高福團(tuán)隊(duì)找到了它的入侵路徑

     在此之前，這位病原微生物與免疫學(xué)專家曾與SARS、MERS、禽流感等病毒交過手，他笑稱自己一直在做“表面文章”——專注研究病毒如何攻破細(xì)胞膜這道“城墻”，入侵人體。

“正常情況下，細(xì)胞有‘鎖’，會(huì)阻斷病毒的入侵。要想進(jìn)去，病毒必須找到一把鑰匙去開鎖。”高福說，以往已知病毒入侵細(xì)胞的方式有4種，都是經(jīng)過一道“門”。而埃博拉運(yùn)用的是一種全新的入侵機(jī)制，要過兩道。

    這并沒有提高入侵的難度系數(shù)。顯微鏡下的埃博拉病毒，看起來像中國古代的“如意”。人一旦染上埃博拉出血熱，一兩天內(nèi)便會(huì)嘔吐、發(fā)燒、腹瀉不止。不出八九天，人會(huì)全身出血、器官衰竭。

    2014年，西非再度爆發(fā)埃博拉疫情，2.8萬余人被感染，死亡人數(shù)超過1.1萬。這種“人類歷史上最致命的病毒”甚至沖出非洲，在北美、西歐和南亞到處突襲。

高福課題組的論文發(fā)表當(dāng)天，世界衛(wèi)生組織發(fā)言人證實(shí)，塞拉利昂又添一例埃博拉死亡病例。此時(shí)，距離世衛(wèi)組織宣布“西非地區(qū)所有已知埃博拉傳播鏈已被阻斷”才剛過去一天。

    “我們不知道埃博拉什么時(shí)候會(huì)再爆發(fā)，”高福說，“現(xiàn)在沒有針對(duì)埃博拉的特異性藥物，所以我們急需找到埃博拉感染人類的機(jī)制。”

    在以往的研究中，高福團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了埃博拉病毒打開“第一道門”的方法：在人細(xì)胞膜上TIM分子幫助下，埃博拉病毒緊緊粘附在宿主細(xì)胞表面，被不明真相的細(xì)胞吞進(jìn)去，成為漂浮在細(xì)胞液中的小球。此時(shí)的病毒如同躲在木馬里進(jìn)了城的士兵，只待“木馬”開門，就可以感染細(xì)胞了。

    開啟木馬的關(guān)鍵不是神秘內(nèi)應(yīng)，而是人體內(nèi)負(fù)責(zé)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的NPC1（尼曼匹克癥C1蛋白）分子。通過晶體結(jié)構(gòu)解析，高福團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)小小的分子中藏著一個(gè)形似“鑰匙”的結(jié)構(gòu)。

    像是算準(zhǔn)了對(duì)方的喜好，埃博拉病毒一進(jìn)“木馬”就開始打扮自己，病毒表面附著的糖蛋白變成激活態(tài)糖蛋白，剛好形成了與“鑰匙”吻合的凹槽結(jié)構(gòu)。當(dāng)鑰匙找到鎖，打開的是埃博拉病毒入侵人體的大門。

    而今，在埃博拉病毒肆虐40年之后，高福團(tuán)隊(duì)終于找到了它的入侵路徑。這給了高福一個(gè)絕妙的思路：堵住病毒的路，讓病毒無路可走。

    “如果我們能設(shè)計(jì)出一把‘假鑰匙’，既能把病毒的‘鎖眼’堵上，同時(shí)又開不了鎖，不就能阻止病毒感染了嗎？”高福欣喜地說。 這并不是頭一回給病毒“配鑰匙”，在以往與禽流感、甲型H1N1流感等疾病的戰(zhàn)斗中，人類就曾制造過此類競爭性抑制劑藥物。

    這一次，如果人們能夠制造出剛好堵住鎖眼的藥物，將使入侵人體的埃博拉病毒陷入非常尷尬的境地。當(dāng)這些微型惡魔準(zhǔn)備大干一場時(shí)，卻無法開鎖，會(huì)被持久地關(guān)在“木馬”里。

    研究成果與幸運(yùn)無關(guān)，憑借的是無數(shù)次的失敗和經(jīng)驗(yàn)

    在“鎖住埃博拉”的美好愿景成為現(xiàn)實(shí)之前，高福團(tuán)隊(duì)的研究人員們已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室里自我“封鎖”了很久。

    當(dāng)新年將至，公司、企業(yè)紛紛開年會(huì)、發(fā)獎(jiǎng)金的時(shí)候，被稱為“獅子型領(lǐng)導(dǎo)”的高福親切地叮囑這個(gè)不足10人的小團(tuán)隊(duì)：“自己調(diào)整。” 該研究共同第一作者之一、中科院北京生命科學(xué)研究院副研究員施一說，高老師一再強(qiáng)調(diào)，“永遠(yuǎn)往前看，不要往后看，文章發(fā)表了就是過去的事了”。

    過去兩年中，他們用大腸桿菌來表達(dá)人細(xì)胞中的受體蛋白，用昆蟲細(xì)胞表達(dá)埃博拉病毒囊膜上的蛋白，并讓兩種蛋白結(jié)合、長出結(jié)晶。而后利用X射線進(jìn)行衍射相分析和一系列數(shù)據(jù)處理，最終發(fā)現(xiàn)了隱藏其中的“門鎖”和“鑰匙”。

    一直在努力把科學(xué)原理講得淺顯些的施一認(rèn)為“成果”與“幸運(yùn)”無關(guān)，“憑借的是無數(shù)次的失敗和經(jīng)驗(yàn)”。

    實(shí)驗(yàn)中最困難的一步就是生成結(jié)晶，這相當(dāng)于制作觀察“門鎖”和“鑰匙”的“標(biāo)本”。研究者把兩種蛋白的混合物一個(gè)個(gè)點(diǎn)在結(jié)晶設(shè)備密密麻麻的小孔里。然后像播下了種子的農(nóng)民，隔幾天就去看看，守候結(jié)晶長出。溫度、溶液的配比等多種條件都會(huì)影響結(jié)晶的效果。

    “每當(dāng)在顯微鏡下看見結(jié)晶，都會(huì)眼前一亮，像中了彩票一樣。”施一說，他們前前后后試驗(yàn)了幾千個(gè)條件，才最終生成了一個(gè)合適的結(jié)晶。

    2014年的一天，高福突然通知這些種結(jié)晶的人，自己要離開兩個(gè)月。作為中國疾控中心實(shí)驗(yàn)室檢測隊(duì)前方工作組負(fù)責(zé)人，這位院士要率隊(duì)前往彼時(shí)病毒肆虐最為猖狂的塞拉利昂。

    在那里，高福第一次直面埃博拉病毒。他親眼見到一個(gè)患者頭浸在水坑里，躺在路邊。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的樣本采樣盒里殘留著帶血的針頭，巨大的果蝠在空中盤旋，它們是埃博拉病毒的宿主，也是當(dāng)?shù)厝俗钕矏鄣娜馐场?/p>

    高福從2011年開始研究埃博拉，當(dāng)時(shí)國外的相關(guān)研究已經(jīng)啟動(dòng)。由于國內(nèi)沒有埃博拉病毒，檢測隊(duì)帶去的國產(chǎn)試劑盒是用埃博拉病毒仿制品研制的。為了測試試劑盒是否有效，檢測隊(duì)向南非實(shí)驗(yàn)室要了5份埃博拉病毒陽性樣本，檢測結(jié)果卻顯示，有一份是陰性。

    “是不是我們的試劑不可靠？”高福心里犯起了嘀咕。結(jié)果南非實(shí)驗(yàn)室告訴他們，樣本中確實(shí)有一份是陰性，中國檢測隊(duì)順利通過了這場國際考試。

    “我們這些研究突發(fā)傳染病的，都想盡量趕時(shí)間。”中科院微生物所高福課題組研究成員王寒說，直到現(xiàn)在，在塞拉利昂的經(jīng)歷依然是高福給研究組鼓勁兒的重要素材。一個(gè)結(jié)果就是，這支起步并不早的中國團(tuán)隊(duì)，研究過程中“每一個(gè)環(huán)節(jié)都比別人快。”

    “我們一直在玩兒蛋白表達(dá)和純化。”施一說，2005年，高福院士回國任中科院微生物所所長，開始致力于構(gòu)建病毒研究平臺(tái)，而今已經(jīng)形成成熟的研究方法。

    在接受“國際測試”一年半以后，高福底氣十足地說：“我們對(duì)埃博拉的研究成果很多，就算再來個(gè)新病毒‘馬博拉’也一樣，只要是囊膜病毒，我們都可以解析，因?yàn)椴《狙芯科脚_(tái)已經(jīng)建立。”

   了解埃博拉的生命史，就有可能在它入侵人體的每個(gè)環(huán)節(jié)都設(shè)下關(guān)卡